Desde los años 50 sabemos de la existencia de la noradrenalina en el Sistema Nervioso Central.
La noradrenalina, junto con la dopamina y la adrenalina, son tres sustancias (catecolaminas) que produce nuestro organismo, y se caracterizan por tener un grupo aromático común, denominado catecol, al que se le unen diferentes cadenas laterales. Las funciones de la noradrenalina en nuestro cuerpo con amplias, y destaca por su papel hormonal y como neurotransmisor.
Tras un breve resumen bioquímico de cómo se sintetiza, transporta, y almacenan las catecolaminas en nuestro cuerpo -que nos sirve de exordio introductorio- pasaremos a hablar de las tres teorías clásicas que relacionan a los neurotransmisores con la depresión, y finalmente concluiremos con algunas reflexiones sobre emociones que están detrás de estas catecolaminas: el miedo, la atención y la excitación.
Síntesis de catecolaminas
La síntesis de catecolaminas se inicia en el aminoácido tirosina, que penetra por transporte activo en la célula nerviosa para ser hidroxilada por la tiroxina-hidroxilasa y convertirse en L-dopa; la cual, se descarboxila rápidamente y se convierte en dopamina por acción de la enzima dopa-carboxilasa, que emplea como cofactor a la vitamina B6 (los nostálgicos estudiantes y amantes de la bioquímica, seguramente recuerden con cariño a piridoxal-fosfato). En las neuronas dopaminérgicas este es el último paso en la síntesis de catecolaminas.
En neuronas que pueden sintetizar adrenalina o noradrenalina, el siguiente paso viene regulado por una oxidasa (DBH) que emplea oxígeno molecular para formar el grupo hidroxilo, que cuidadosamente se añadirá en posición beta a la cadena lateral de la dopamina, constituyendo la noradrenalina. Recordamos (por si ya aprobaste bioquímica y quemaste todos tus apuntes) que la DBH es una metaloproteína que contiene cobre, por lo que los quelantes del cobre pueden bloquear su actividad.
Almacenamiento de catecolaminas
Las catecolaminas se depositan y almacenan en vesículas –o gránulos– que en las neuronas se concentran en las varicosidades de los axones. Su transponte se realiza mediante un sistema de transporte dependiente de ATP y magnesio, con el que se genera un gradiente que conlleva la entrada del neurotransmisor y la salida de protones de la vesícula. Ahí dentro, las catecolaminas se encuentran ionizadas, por lo que no pueden abandonar las vesículas.
Liberación de catecolaminas
Se liberan como consecuencia de un impulso nervioso que hace que una considerable cantidad de calcio penetre al interior celular; aunque también existe un mecanismo independiente del calcio que libera -independientemente- noradrenalina a través del transportador de la recaptación (que actuaría en sentido inverso) como sucede al aumentar el potasio intracelular.
Una vez liberado el neurotransmisor, y excluyendo su fijación a los receptores adrenérgicos, la finalización de la acción tiene lugar a través de dos mecanismos: la recaptación neuronal, y la metabolización enzimática (la cual se lleva a cabo a través de dos procesos enzimáticos: la MAO y la COMT).
Metabolización de catecolaminas
La MAO es una enzima oxidativa que actúa sobre la cadena lateral convirtiéndola en aldehído, que tras varios procesos enzimáticos se convierte en ácido o en glicol.
La COMT es una enzima de fracción soluble citoplasmática ampliamente distribuida por diversas células del cuerpo. Es muy inespecífica y metaboliza cualquier sustancia con grupo catecol.
Captación de noradrenalina
La captación del neurotransmisor puede ser neuronal o extraneuronal. La primera, está mediada por transportador, situado en la membrana celular, y que es capaz de recuperar hasta el 80% de la noradrenalina recién liberada (lo que reduce la cantidad de neurotransmisores capaces de actuar sobre los neurotransmisores). El segundo tipo de captación (extraneuronal) es menos selectivo pero cuantitativamente más importante. Se trata de un sistema de transporte activo, aunque muy difícil de saturar. La noradrenalina recuperada no es almacenada, sino metabolizada por la MAO y la COMT, por lo que no es un sistema de ahorro de neurotransmisor.
Receptores adrenérgicos en el Sistema Nervioso Central
Son los encargados de recibir, selectivamente, la noradrenalina y transformarla en una respuesta celular específica.
¿Qué papel juega el sistema noradrenérgico central?
Las neuronas del locus coeruleus se activan ante situaciones de estrés, aumentando la liberación de noradrenalina, con lo que se facilita la atención y la vigilancia. El estrés, y la desencadenante activación del sistema noradrenérgico, nos sugiere que este complicado proceso está implicado en el aprendizaje, para permitirnos contrarrestar situaciones aversivas.
La actividad de las neuronas del locus coeruleus está íntimamente relacionada con un incremento del estado de vigilia; y parece ser que también afecta a funciones del aprendizaje y la ansiedad.
Noradrenalina y depresión
Tres teorías clásicas en bioquímica han relacionado a los neurotransmisores con la depresión: la teoría catecolamínica, la indolamínica, y la colinérgica.
La teoría catecolamínica, desde que en 1965 Schildkraut propusiera que “algunas, si no todas, las depresiones se asocian con un déficit absoluto o relativo de catecolaminas, particularmente la noradrenalina, funcionalmente receptor adrenérgico situado en el cerebro.” Esta teoría se fundamentaba en dos premisas: la primera, que la reserpina y otros fármacos antihipertensivos que producen la depleción de catecolaminas presinápticas, provocan sedación o estados depresivos; y la segunda, que los fármacos antihipertensivos (tricíclicos e IMAO) aumentan las concentraciones de catecolaminas cerebrales y podrían revertir los efectos de la reserpina (sedación y depresión).
Esta teoría, con el tiempo se ha extendido hasta implicar también a los receptores postsinápticos y a los segundos mensajeros, en un intento por conciliar los complejos descubrimientos y avances científicos en bioquímica.
La primera teoría indolamínica defendió que la base de la depresión era un déficit de serotonina, lo cual parece respaldarse con estudios y evidencias más recientes también.
La tercera y última teoría clásica, la teoría colinérgica, propuesta por Janowsky y sus compañeros en 1972 tuvo menos repercusión. La base de la teoría es una supuesta hipersensibilidad y predominio colinérgico en la depresión (hiperactivación de los receptores muscarínicos centrales) y en una hiperactivación y predominio noradrenérgico en la manía, por lo que sugieren que la base de la enfermedad es el desequilibrio entre acetilcolina y noradrenalina a nivel cerebral. Lo que presenta algunos puntos sugerentes, pero como nos recuerda Julio Vallejo, no consigue ofrecer un modelo bioquímico alternativo y sólido, ya que posiblemente desempeña un papel secundario en la patogenia de los trastornos afectivos.
Sea como fuere, actualmente parece estar claro que en la depresión existe una disfunción noradrenérgica; y que la noradrenalina está implicada claramente en el mecanismo bioquímico responsable del efecto antidepresivo.
Implicaciones de la noradrenalina en la función cognitiva
La función noradrenérgica parece tener un papel fundamental durante el desarrollo cerebral en el establecimiento de las conexiones cerebrales (especialmente las límbico-corticales). Lo que afecta de manera notoria al establecimiento de respuestas cognitivas y emocionales ante estímulos de estrés, y propicia la correcta adaptación a la respuesta que requiere cada contexto y cada situación. Especialmente relevante en la infancia y juventud, así como mientras permanezca cierta plasticidad en la función del SNC.
El sistema noradrenérgico es la interfase que procesa los datos del mundo exterior y crea el vínculo necesario para el procesamiento cognitivo que requiere cada situación concreta, cada estímulo. Como nos recuerdan Álvarez y Almenar: su papel en la alerta, la atención, la memoria y el aprendizaje es a todas luces relevante.
¿Quién dijo miedo?
Parafraseando a Tobeña: “Resulta chocante que ante un fenómeno tan conocido y previsible de la naturaleza humana, la psiquiatría y la psicología hayan propagado la idea de que es posible vivir sin miedo. (…) La mayoría de los mortales, en cambio, tenemos que aprender a convivir con miedos ocasionales y aprensiones más o menos intensas, porque son reacciones plenamente adaptativas. Acarreamos al fin y al cabo, un complejo entramado de dispositivos neuronales y endocrinos que se encargan de ponerlas en marcha, automáticamente cuando las circunstancias lo exigen.”
El miedo por lo tanto, es una respuesta normal, y coincidimos con Tobeña cuando escribe que el temple y la entereza, consisten justamente en eso: en tener domesticada la predisposición natural al miedo.
La participación de la noradrenalina en la regulación del miedo viene dada por su potencial ansiogénico: genera ansiedad. Aunque algunos agonistas adrenérgicos, en cambio, pueden ser útiles para calmar episodios de ansiedad en casos de abstinencia de drogas.
Los sistemas noradrenérgicos centrales, constituyen (junto con el eje endocrino hipotálamo-hipofisario-adrenal) uno de los mecanismos esenciales en la homeostasis y el ajuste corporal, emocional y cognitivo que se activan ante cualquier situación de estrés agudo o crónico.
¡Me estás estresando!
Recordamos también que el estrés grave puede producir ansiedad y depresión.
Nos gustaría concluir con una reflexión de A. Tobeña, que dice que:
La frustración recurrente y la sensación de derrota íntima son pórticos habituales de las depresiones por estrés, pero las fracturas de vínculos afectivos y la soledad estresante añaden también una cuota muy considerable de padecimientos de este tipo. Debe recordarse que un caso particular de alerta ansiogénica altamente dependiente de la medicación noradrenérgica es el miedo a la separación o al aislamiento social.
Cuando hablamos de salud mental, o enfermedades como la depresión, hay que tener en cuenta factores fisiológicos y bioquímicos como los que hemos expuesto en este artículo; pero no podemos olvidar que otros hábitos y nuestro estilo de vida están también íntimamente relacionados con nuestro estado de salud.
Referencias bibliográficas:
Álamo, C., Cuenca, E., y López-Muñoz, F. Neurotransmisión noradrenérgica en el SNC. Pp 1-15. En “Depresión y noradrenalina” Vallejo, J. y Cuenca, E. (Eds.), Barcelona, Ediciones Doyma, 1999.
Álvarez, A., y Almenar, C. Funciones cognitivas y actividad noradrenérgica en la depresión. Pp 61-65. En “Depresión y noradrenalina” Vallejo, J. y Cuenca, E. (Eds.), Barcelona, Ediciones Doyma, 1999.
Tobeña, A., Miedo, noradrenalina y estrés grave. Pp 67-74. En “Depresión y noradrenalina” Vallejo, J. y Cuenca, E. (Eds.), Barcelona, Ediciones Doyma, 1999.
Vallejo, J. Teorías bioquímicas clásicas de la depresión. Pp 17-26. En “Depresión y noradrenalina” Vallejo, J. y Cuenca, E. (Eds.), Barcelona, Ediciones Doyma, 1999.
